Московское общество испытателей природы Московский государственный университет им. М.В.Ломоносова
Москва, МОИП, 2013
Доклады МОИП. Том 55. Секция Геронтологии.
Сборник статей. М.: МОИП, 2013. 107 с.
Редакционная коллегия:
д.м.н. В.И.Донцов (ответственный редактор),
к.т.н. В.Е.Чернилевский (председатель секции),
проф. В.Н.Крутько (ген.директор НП «НГЦ», редактор)
д.т.н.. А.А.Кудашов (директор ООО«ВНИПИМ», редактор)
В подготовке издания принимали участие:
Лаб. Геронтологии Научно-исследовательского медико-
стоматологического института Московского государственного
медико-стоматологического университета им. Евдокмова (МГМСУ),
Лаб. экспериментальной и прикладной геронтологии
ООО «Всесоюзный научно-исследовательский и проектный
институт мономеров» (ВНИПИМ)
Лаб. Системного анализа и информационных технологий в
медицине и экологии Института системного анализа РАН (ИСА РАН)
Электронный адрес редакции: chernilevskyve @ mail . ru
dontsovvi@mail.ru
Ó МОИП
МОИП: http :// www . moipros . ru
Издательство «Цифровичок» П.л. 7,0 Тираж 100 экз.
ИСТОРИЯ И ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ СЕКЦИИ ГЕРОНТОЛОГИИ
Геронтология – наука о природе старения и продлении жизни, наука
ученых-энтузиастов. И.И.Мечников, С.Воронов, Н.К.Кольцов, А.В.Неми-
лов, М.Завадовский, И.И.Шмальгаузен, А.В.Нагорный, И.Н.Буланкин,
А.А.Богомолец и другие выдающиеся ученые создали приоритет нашей
страны по проблеме старения. Первый этап этой истории завершился в
1938 г. большой конференцией по старению, на которой были представ-
лены все направления геронтологии, в том числе биология старения и
омоложение. Труды этой конференции “Старость” Киев.: Изд-во АН
УССР. 1940. 500 с. заложили фундамент для развития геронтологии в
СССР. Было ясно, что приоритетным направлением должна стать биоло-
гия старения. В 1950-е годы в МОИП создается Секция геронтологии.
Примечательно, что в МОИП интерес к проблемам старения просле-
живается лет 200. Многие выдающиеся отечественные и зарубежные
учёные и естествоиспытатели, которые внесли огромный вклад в развитие
мировой геронтологии, были Действительными и Почётными членами
МОИП. Среди них: А.Вейсман, И.И.Мечников, Ч.Дарвин, А.Уоллес,
Р.Вирхов, В.И.Вернадский, А.И.Опарин, И.И.Шмальгаузен, Н.П.Кренке,
К.Ф.Гартман, Н.Крашенинников, Н.А.Красильников, Н.К.Кольцов,
Н.П.Дубинин, В.В.Алпатов, А.А.Малиновский, Ж.Медведев, А.А.Богомо-
лец, С.Воронов, В.А.Догель, И.В.Гёте (поэт и естествоиспытатель),
Л.Н.Толстой (как философ), М.М.Завадовский, И.А.Аршавский, Н.М.Эма-
нуэль и многие другие. Они имели научные контакты с ведущими
биологами и геронтологами мира. Со многими из них Президенты МОИП
были в дружеских отношениях и активно способствовали их деятельности.
Председателем Секции в 1950-е годы был известный биолог
В.В.Алпатов, секретарём – Л.В.Комаров. В.В.Алпатов, Ж.А.Медведев,
А.А.Малиновский, Л.В.Комаров и другие биологи-энтузиасты создали в
Секции большой коллектив, который проводил экспериментальные иссле-
дования, работали теоретические семинары по биологии старения и прово-
дились конференции. Результаты работы были отражены в материалах
двух Всесоюзных совещаний МОИП 1959 и 1960 гг.: “Проблемы долго-
летия”, МОИП, 1962 и “Проблемы старения и долголетия”, Труды МОИП,
т.17, 1966. Это давало основание для создания Института геронтологии в
Москве. Однако Институт был создан в Киеве на базе нескольких
клинических институтов, и стал головным Институтом.
В 1972 г. Л.В.Комаров организует секцию “Биологии старения” при
Научном Совете АН СССР “Физиология”, создает Международную ассо-
циацию по проблеме “Искусственное увеличение видовой продолжи-
тельности жизни” и журнал Rejuvenation (Омоложение), организует в 1978
и 1980 гг. 2 Всесоюзных симпозиума по этой проблеме и участвует в
организации Научного Совета АН СССР по биологии старения.
С 1974 г. членами Секции создается Общество ювенологов, целью
которого была разработка способов продления жизни. Это вызвало у насе-
ления огромный интерес и привлекло в Секцию большое число людей
разных специальностей, которые практиковали известные оздоровитель-
ные методы, создавали группы здоровья и оздоровительные учреждения.
В 1981 г. в Секции геронтологии создается подсекция Биологии
старения, которую возглавил известный генетик и врач Александр Алек-
сандрович Малиновский. Подсекция занималась в основном изучением
первичных причин и механизмов старения на разных уровнях организации
живого, разработкой путей и средств продления жизни. Результаты иссле-
дований представлены в материалах конференций МОИП: “Проблемы
биологии старения”, 1982, “Биология продолжительности жизни”, 1985,
“Биологические проблемы старения и увеличения продолжительности
жизни”,1985, “Механизмы процесса старения”, 1988. А.А.Малиновский
был сыном А.А.Богданова (А.А.Малиновского) – легендарного деятеля
революционного движения, философа, писателя, врача, геронтолога,
директора Института жизнеспособности (первого института геронтологии,
который был переименован в Институт переливания крови).
С 1992 г. Секцию возглавляет В.Е.Чернилевский (до этого секретарь
Секции с 1979 г., физик МГУ, фармаколог, кандидат наук). В этот период
перестройки в нашей стране задачей было создание заново структур и
учреждений геронтологии. В 1990-92 гг. было подготовлено создание
Центра “Радикальное продление жизни”, затем членами Секции были
созданы Центр биостимуляции, омоложения и продления жизни и другие
научно- общественные фонды и учреждения, которые координировали,
спонсировали и проводили собственные исследования по биологии
старения и продления жизни, по изучению современных и древних спосо-
бов и средств продления жизни и внедряли их в практику. В программах
участвовали также сотрудники АН, АМН, медицинских институтов,
ученые-энтузиасты и практики восточных и других психотехник.
В Московском медико-стоматологическом институте были создана
Лаборатория геронтологии (зав. – д.м.н. Донцов В.И.), в которой работают
несколько членов Секции. Ими было организовано издание c 1992 жур-
нала “Старение и долголетие”, ими же организованы и проведены 1-я
Всероссийская конференция “Медико-биологические вопросы нормаль-
ного и патологического старения” 1993 г. и конференция “Проблемы про-
дления жизни человека”(24 доклада, 85 участников), 1997.
В 1996-98 гг. члены Секции принимали активное участие в создании
Национального геронтологического центра (НГЦ), в разработке его струк-
туры (на базе нескольких институтов РАН и РАМН, медицинских инсти-
тутов и учреждений), научных программ, практических мероприятий и
создании изданий НГЦ. НГЦ участвовал в разработках государственных
программ “Профилактика старения”. Организован выпуск ежегодников
НГЦ “Профилактика старения” и монографий, посвященных теории, меха-
низмам и моделям старения, средствам и методам профилактики старения,
биорегуляции, биоактивации, системным методам оздоровления человека
и определения биологического возраста. Ежегодные выпуски НГЦ
публикуются с 1998 г.
Члены Секции участвовали в создании Геронтологического общества
РАН, которое объединяет все геронтологические организации и структуры
в России, взаимодействует с международными организациями, проводит
международные съезды и конференции, публикует отечественные и зару-
бежые научные статьи, информацию о состоянии геронтологии в мире и в
России в периодическом журнале “Успехи геронтологии” и газете
“Вестник геронтологии”. В Институте биохимической физики РАН регу-
лярно проводятся научные семинары Московского филиала Общества.
Члены секции принимали активное участие в проведении ежегодных
Международных геронтологических симпозиумов в Москве, С.-Петер-
бурге и Самаре. Секция принимала участие: в подготовке и проведении
Международной конференции “Старение и долголетие: системный и
междисциплинарный подход”, Москва, 25-27 августа 1997 г. (144 доклада,
386 участников); “Современные технологии восстановительной меди-
цины”, 1998., в проведении в Доме ученых ежегодных Международных
клинико-практических конференций “Пожилой больной: качество жизни”,
Москва, 1997-2012 гг.; в проведении 4-го Европейского конгресса по
биогеронтологии, Москва, 18-21 июня 2002 г. Члены секции участвовали с
докладами и сообщениями на всех Международных и Всероссийских
конгрессах, съездах и конференциях: в Канаде, Испании, Австрии, Англии,
Италии, Бельгии, С-Петербурге, Москве, Харькове и Перьми.
Опубликованы книги и статьи в отечественных и зарубежных изда-
тельствах и в интернете, среди которых наиболее значимые публикации
отражены в монографиях и Ежегодниках:
- В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. Старение: механизмы и
пути преодоления. М., 1997, 240 с.
- Э.М. Яшин. Сверхдолголетие: как его достичь. М., 1999. 464 с.
- В.И. Донцов, В.Н. Крутько, А.А. Подколзин. Фундаментальные
механизмы геропрофилактики. М., 2001. 464 с.
- М.И.Югай. Корень жизни и долголетия. Руководство по долголетию.
2008.
- А.А. Подколзин, В.Н. Крутько, В.И. Донцов. Количественная оценка
показателей смертности, старения, продолжительности жизни и биологи-
ческого возраста. Методическое пособие для врачей. М., 2001, 55 с.
- В.Н. Крутько, М.Б. Славин, Т.М. Смирнова. Математические
основания геронтологии. М., 2002. 384 с.
- А.А. Подколзин, В.И. Донцов, В.Н. Крутько. Оптимизация
профилактических, оздоровительных и геропротекторных мероприятий с
использованием компьютерной системы “Диагностика и профилактика
старения”. Методическое пособие для врачей. М., 2003.
- Ежегодники НГЦ “Профилактика старения”.
- Доклады МОИП. Общая биология (ежегодно).
- Доклады МОИП. Том. 41. Секция геронтологии, 2008, том 42, 2009,
том 43, 2010 , том 48, 2011, том 50, 2012.
- Донцов В.И., Крутько В.Н., Труханов А.И. Медицина антистарения.
Фундаментальные основы. 2010.
- Донцов В.И. Экспериментальная геронтология, 2011.
- Донцов В.И. Новая иммунорегуляторная теория старения. 2012.
- Крутько В.Н., Смирнова Т.М. Человеческий капитал: проблема и
ресурс инновационного развития России.
- серия методических пособий для врачей по диагностике и профилак-
тике старения с использованием компьютерных программ.
- серия “Информатика здоровья и долголетия” (ред. В.Н.Крутько).
В настоящее время Секция Геронтологии включает 24 действительных
членов и 13 членов-корреспондентов Общества. Среди них: член-кор.
РАН, доктора и кандидаты наук, сотрудники институтов РАН и РАМН
РФ, научно-исследовательских и учебных медицинских институтов и др.
Основными направлениями научной работы являются теоретические и
экспериментальные исследования первичных причин и старения на попу-
ляционном, организменном, клеточном и молекулярном уровнях, разработ-
ка средств и способов продления жизни. Используются общебиологичес-
кие, системные, биохимические, иммунологические, математические под-
ходы и методы исследования. Особое внимание уделяется методологичес-
ким и общебиологическим аспектам решения проблемы старения, изуче-
нию причин и фундаментальных механизмов старения, разработке методов
компьютерной диагностики старения, геропрофилактики и биоактивации.
Научные заседания Секции проводятся ежемесячно. На докладах
обычно присутствует 30-50 слушателей. Наиболее значимыми и
интересными являются ежегодные итоговые заседания - Круглый стол
“Возможности замедления старения и продления жизни”, на которых
обсуждаются методологические и общебиологические подходы и методы
решения проблемы старения, способы и средства продления жизни, воз-
можности замедления и профилактики старения, биоактивации организма
человека. Исследуются способы радикального продления жизни человека.
Председатель Секции Чернилевский Валерий Евгеньевич
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ СТАРЕНИЕ – ОБЩЕТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ:
ПРИЧИНА, ГЛОБАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И ВОЗМОЖНЫЕ
ПУТИ ВОЗДЕЙСТВИЯ.
В.И.Донцов, В.Н.Крутько, О.В.Захарьящева,
О.А.Мамиконва, Н.С.Потемкина, С.И.Розенблит
Старение является общим свойством живых и неживых
систем и представляет собой износ, деградацию, снижение поря-
дка, структуры и функции системы. Общей причиной этих
деструктивных процессов является второй закон термодинамики,
изменяющий состояние системы в сторону повышения
энтропии. Единственным механизмом противодействия
нарастанию энтропии является поступление внешней энергии,
«ремонт» системы, который осуществляется в общем случае как
замена старых элементов системы на новые на всех
иерархических уровнях ее структуры. Причиной старения
живых систем является или генетически детерминированная
необновляемость ряда структур (ведущим механизмом здесь
является стохастическое старение) или снижение со временем
скорости самообновления (ведущий механизм здесь –
регуляторное старение). Регуляторный механизм также
обеспечивает контроль периодов роста, развития и их
прекращения (старения). Наиболее важным механизмом
регуляторного старения является регуляторное снижение
клеточного самообновления – снижение скорости роста и
деления клеток. Последний процесс, ввиду регуляторной
природы, является наиболее доступным и важным для
разработки способов воздействия на старение живых организмов
и включает возможность влияния на центральные, передаточные
и периферические регуляторные элементы и сами клетки, что
ведет к общему конечному эффекту – повышению ростовых
факторов крови для самообновляющихся путем деления клеток
внутренних органов, кожи, слизистых и пр.. Важнейшим
элементом являются иммунные механизмы контроля клеточного
роста соматических тканей. Необновляющиеся элементы
организма могут быть замещены путем механического
протезирования или клеточной инженерии, включая
клонирование или роботизацию всего организма. Для наиболее
ценного в человеке – сознания, возможно сращивание с
компьютерными системами и виртуальной реальностью.
Возможным направлением является также генная инженерия с
изменением видовых признаков, когда все элементы и системы в
организме будут являться самообновляемыми, что эквивалентно
созданию нового вида.
ВВЕДЕНИЕ (кризис экспериментальной геронтологии)
К настоящему времени насчитывают несколько сот теорий
старения и количество их продолжает расти [8, 19, 20, 35-37, 43, 45-
47, 49, 51, 53, 55-57, 59, 60, 64, 67, 76, 77], тем не менее, вопрос о
причине феномена старения, главных его механизмах и возможности
противодействия ему остается открытым, несмотря на огромное
число исследований по частным механизмам старения и частным
методам воздействия на него. У независимого наблюдателя создается
впечатление, что общее решение вопроса лежит вне частных
экспериментальных работ и вообще вне экспериментального метода
исследования – это теоретический вопрос, где важную роль имеет
научный общетеоретический метод исследования, а феномен
старения относится к наиболее общим явлениям природы, не
сводящимся к конкретным механизмам, как полагают авторы все
новых «теорий старения».
На деле, вопрос о природе феномена старения, его основных
механизмах и возможных путях воздействия, а также о возможных
результатах такого воздействия, достаточно просто решается в общем
виде на уровне современного теоретического анализа, который
обычно называют «системным анализом» и который подходит для
общего анализа любых сложных систем любой природы – физики,
биологии, социологии и др. [6, 18, 19, 22-25, 40].
Общая теория старения, как любая общая теория, должна быть
создана на высоком уровне абстракции, описывая старение как общее
явление мира, а также указывать на наиболее общие механизмы
старения и открывать принципиальные пути влияния на них,
обязательно доводя рассмотрение до логического завершения; она
должна допускать общее математическое представление, выводы из
которого не должны противоречить устоявшимся экспериментальным
данным о старении, в частности, распределению вероятности
возрастной смертности, а также явно указывать на главные физико-
химические и биологические механизмы старения [3, 17-19, 22-25, 31,
43, 44, 49, 50, 57, 60, 67, 69, 73, 76, 77].
В данной публикации мы предельно кратко излагаем общую
теорию старения, отвечающую всем этим требованиям.
СИСТЕМНЫЙ АНАЛИЗ КАК ОСНОВА ИССЛЕДОВАНИЯ
ФЕНОМЕНА СТАРЕНИЯ
С точки зрения теории систем, любой организм является
сверхсложной иерархически устроенной (молекулы – клетки – ткани
– органы и системы – целостный организм) системой с огромным
числом элементов, функций, возможных биохимических и иных
реакций, однако, для нашего рассмотрения достаточно только
некоторых его наиболее общих свойств. Собственно, нужно лишь
понять: почему со временем количество структур и функций такой
системы снижается, а качество их ухудшается, и как этому можно,
вообще говоря, противостоять.
При такой постановке задачи сразу же видны и общие ответы.
Причиной деградации любых не полностью открытых систем в
общем случае является действие второго закона термодинамики,
приложимого к любым процессам в мире и направляющего
самопроизвольное течение процессов в таких системах в сторону
повышения энтропии, т.е. хаоса. Как на любую систему в природе,
на организм влияет второй закон термодинамики, направляющий
любые изменения в системе во времени в единственном направлении
– в сторону повышения энтропии, что означает, в частности,
снижение порядка, распад элементов, ухудшение их функции. Это и
есть глобальная причина старения любых сложных систем, которая, в
зависимости от структуры системы, может проявляться разными
способами. Действительно, в зависимости от морфо-функциональной
организации того или иного вида живого организма, конкретные
проявления старения могут идти различными путями и
обусловливаться различными механизмами. Не удивительно, что
количество теорий старения огромно и продолжает расти. Если
обратить внимание на очевидный факт, что ни одна из теорий, вообще
говоря, не отвергнута, но и не может объяснить старение сколь либо
полно, сразу видна методологическая ошибка таких исследователей:
частное, конкретные механизмы старения отдельных структур,
выдается за общее – теорию старения, его причину, за принцип,
который не может быть сведен к конкретным биохимическим или
иным реакциям, так как принцип как научная категория существует
на ином уровне научного метода.
ХАОС И САМООРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМ
Процессы хаоса, вместе с поступлением внешней энергии,
формируют все множество нелинейных, развивающихся,
динамических самоорганизующихся систем самой различной
природы – физической, химической и биологической [12, 13, 28, 29,
30, 41, 50, 61, 75]. Еще Б. Гомперц отмечал сходство кривых
изменения смертности и энтропии [44], а Перкс прямо писал, что
неспособность противостоять разрушению имеет ту же природу, что
и рассеяние энергии (то есть, старение эквивалентно увеличению
энтропии, которая служит мерой неупорядоченности любой системы).
А.Комфорт в своей классической "Биологии старения" (1967) прямо
пишет о том, что загадочная "энтелехия" и "жизненность" на
современном уровне понимания может быть сведена к достаточно
конкретному, хотя и не вещественному субстрату – "в настоящее
время представляется вполне вероятным, что информация,
содержащаяся в клетках, и есть та "биологическая энергия",
существование которой предполагалось ранее и о которой думали,
что она растрачивается с возрастом".
Энергия необходима для получения Порядка из Хаоса, но она
действует в конкретный условиях, по конкретному плану – на основе
информации биологических систем (развитие на основе генетики
организма), и путем самокопирования имеющихся биомолекул и
биоструктур. Энтропия противодействует этому процессу путем
ошибок, которые с неизбежностью проявляются на всех уровнях.
Ошибкам противостоят процессы метаболизма в ходя которого
происходит устранение старых структур и замена их на новые, и
отбор (естественный отбор для вида и иммунные и другие механизмы
внутри организма), однако, отбор также подвержен неизбежным
ошибкам и дает лишь материал для эволюции системы (организма).
Практически, внутри организма невозможно достичь
бесконечной эволюции и усложнения, кроме того, ввиду самого
существования организма как отдельной системы, организм
принципиально смертен как отдельная единица, и отбор и эволюция
не имеет достаточно времени и необходимости (как и возможности)
для формирования нестареющего организма в котором ВНУТРИ него
ПОЛНОСТЬЮ компенсируются ВСЕ ошибки и происходит
полноценная эволюция и дальнейшее бесконечное РАЗВИТИЕ. На
деле неизбежно накопление ошибок, прекращение развития и
снижение упорядоченности в целом, что и есть старение. Общая
схема этих процессов представлена на рис. 1.
Рисунок 1. Хаос, энергия и самоорганизация систем.
Известное с возрастом снижение общего метаболизма, снижение
реактивности и устойчивости организма однозначно можно
интерпретировать как снижение «открытости» системы,
обновляемости и связи с внешней средой, а это – единственный путь
противодействия нарастанию энтропии в отграниченной от внешней
среды системе; для клеток это прямо наблюдается как увеличение
«загрязнений» в них – липофусцина, тяжелых металлов и пр., а также
как увеличение морфологического разнообразия клеток и
надклеточных структур с возрастом и т.п. На биохимическом уровне
увеличение энтропии проявляется также снижением
упорядоченности сети метаболизма, снижением уровня обмена
макромолекул (репарации ДНК в первую очередь), накоплением
«ошибок» (в том числе мутаций), снижением «активной
протоплазмы» и т.п. Так, снижение «активной протоплазмы» можно
четко измерять как степень склероза и накопления кальция в тканях,
снижение дыхания тканей и уровня синтеза белка и ДНК, а также по
содержанию общей и внутриклеточной воды и по уровню связанной
воды – степени гидратации молекул и т.п.
Таким образом, можно видеть, что общие представления об
энтропии как очень абстрактном показателе, прямо выливаются в
целый ряд проявлений, смысл возрастных изменений которых можно
четко понять только с учетом теоретических представлений о
сущности, смысле и общей причине старения. Всегда имеет место
баланс распада и синтеза структур, динамическое равновесие или
отклонение от него – в сторону эволюции или старения.
ГЛОБАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЯ И ОБЩИЕ
ПРИНЦИПЫ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ
Процессу повышения энтропии как глобальной причине
старения, как известно, можно противостоять только одним путем –
внешней энергией, что живой организм и делает в ходе метаболизма.
Однако, нас интересует прежде всего сохранение во времени
неизменной всей сложной структуры системы-организма. Организм
решает этот вопрос единственно возможным путем – заменой старых
элементов на новые: процессы самообновления, ауторегенерации,
катаболизма и анаболизма, основанные на генной информации,
имеющейся в полной мере в каждой клетке, а также на основе
позиционной информации, взаимовлияния клеток и общих
регуляторных механизмов (нервно-гуморальных и иммунных).
Заметим сразу, что обновление должно касаться всех
иерархических уровней организации: молекул (метаболизм), клеток
(клеточное деление), надклеточных структур как элементов органов и
тканей – альвеолы, нефроны и пр. и самих органов и тканей
(регенерация при заживлении ран, отрастание хвоста амфибий и пр.):
– на уровне молекул (метаболизм);
– на внутриклеточном уровне – обновление мембраны,
субклеточных структур;
– на уровне клеточных популяций – деление клеток;
– на уровне надклеточных популяций (элементарные структуры
органов и тканей);
– на уровне регенерации органов (собственно регенерация –
хвост у аксолотля и пр.).
Чем выше уровень структуры, тем меньше возможность полного
восстановления. Для неживых структур и для ряда структур у
большинства живых организмов (нервные клетки, нефроны,
альвеолы, зубы у человека и пр.) обновление не происходит.
Существуют полностью не обновляющиеся (кроме метаболизма)
организмы, например, мухи дрозофилы, являясь постмитотическими
организмами, не имеют делящихся клеток, срок жизни для них
детерминирован и очень мал, старение как процесс выражено и
происходит целиком по стохастическому типу – случайная гибель
клеток. В противоположность этому, существуют полностью
обновляющиеся организмы, например, гидры не имеют
необновляющихся клеток, их старение не выражено и
продолжительность жизни не детерминирована.
Таким образом, можно выделить два главных типа (механизма)
старения (рис. 2).
Первый главный механизм старения – необновляемость ряда
элементов (нервные клетки, нефроны, альвеолы, зубы и т.п.) – так
называемое стохастическое старение, так как причина его – в
вероятностной гибели элементов. Действительно, жизнеспособность
любого отдельного структурного элемента ограничена, а не
бесконечна, поэтому вероятность его гибели от самых различных
причин (внешнего и внутреннего характера) также достаточно
высока. Данный механизм определяет, например, гибель к 70-80
годам жизни практически половины альвеол и нефронов, до 80%
нервных клеток в некоторых областях мозга и т.п.
Рисунок. 2 Два главных типа (механизма) старения.
Второй глобальный механизм старения – снижение скорости
обновления самообновляющихся структур (кожа, слизистые,
паренхиматозные органы и др.) – так называемое регуляторное
старение. Наибольшее значение имеет, видимо, снижение скорости
клеточного роста и деления в старости, что легко видно по снижению
с возрастом ростовых факторов крови.
Исходя из сказанного, возможно также только два общих пути
«антистарения»: протезирование (техническая и биологическая
замена «выбывающих» и вообще ухудшивших свою деятельность
элементов) и активация регуляторных механизмов
самообновления, преимущественно клеточного роста.
КОНЕЧНЫЕ ИТОГИ ОСНОВНЫХ ПУТЕЙ ПРОТИВО-
ДЕЙСТВИЯ СТАРЕНИЮ
Путь технического протезирования, уже сейчас широко исполь-
зуемый (искусственные зубы, искусственные органы (конечности,
сердце, почки и др.), приведет нас естественным образом к
искусственному телу, а затем и к искусственному мозгу.
Действительно, уже сейчас чипы-импланты значительно
улучшают память старых крыс; вскоре возможны и комплексы
компьютер-мозг, а затем и переход сознания на технический носи-
тель: виртуальная реальность, жизнь в компьютере и Интернете. При
этом возможны как полная утрата эмоций (не говоря уже о
биологических чувствах и «радостях тела») – «холодный интеллект»,
так и полное моделирование всех возможных (и не возможных ранее)
чувств в «виртуальной реальности» – «электронный сверхнаркотик».
В любом случае это конец нашей цивилизации как биологического
вида, при весьма сомнительном смысле и ценности нового способа
существования.
Путь биологического протезирования (пересадки клеток, тканей
и органов) уже сейчас широко используется не менее чем техническое
протезирование (пересадки стволовых клеток, сердца, почек и др.).
Еще в середине прошлого века проводились пересадки головы, сейчас
проводятся в эксперименте пересадки отделов (а возможно и целого)
головного мозга, а идеальный вариант реципиента, доступного уже в
самом ближайшем будущем – собственный клон! Пойдем, однако,
дальше. Так как стареет голова и мозг, особенно регуляторные
центры гипоталамуса, идеально пересаживать только ответственные
за сознание и память отделы мозга [1, 2], а еще лучше (см. выше),
используя чип-технологию, пересаживать сознание в клон! Это с
биологической точки зрения действительно радикальное решение
задачи, причем в самом ближайшем будущем с использованием
практически уже имеющихся или находящихся на подходе
технологий.
С древних времен известен также путь взятия под контроль
физиологических и регуляторных процессов в организме психическим
путем (йога и прочие так называемые духовные психотехники), что, в
отличие от выше упомянутых методов противодействия старению,
является наиболее гуманистическим методом и является дальнейшим
развитием наиболее важного в человеке – его психики [16, 21].
МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЛОБАЛЬНЫХ
МЕХАНИЗМОВ СТАРЕНИЯ
Стохастический механизм старения.
Стохастический механизм старения является основным для
необновляющихся структур – молекул (необновляемые гены), клеток
(нервные), надклеточных структур (альвеолы, нефроны), органов
(зубы) и т.п. и выражается в случайном уменьшении количества или
потери функции элементов организма. Для ряда организмов
(например, дрозофилы) данный механизм является доминирующим.
Его легко промоделировать (формула 1) – в простейшем случае
число невозобновляемых элементов организма «Х» будет вероятност-
ным образом снижаться со временем «t», подобно распаду радио-
активных элементов:
dХ/dt = - k Х , (1)
где k – коэффициент пропорциональности.
Принимая достаточно простое и логичное предположение, что
жизнеспособность отдельного организма пропорциональна количес-
тву нераспавшихся элементов, а вероятность его гибели – смертность
(μ) обратно пропорциональна жизнеспособности (μ = 1/X), из
формулы (1) получают основную формулу (2) старения популяций
Б.Гомперца и У.Мейкема [43, 44] – с возрастом смертность растет
экспоненциально:
μ = Ro * exp (α*t) + A (2)
где Ro - начальный уровень смертности, α - скорость нарастания
смертности со временем (с возрастом), A – коэффициент,
характеризующий вклад в смертность внешних влияний, эффект
которых не зависит от возраста.
Таким образом, элементами «жизнеспособности» Гомперца-
Мейкема в данном случае являются необновляемые структурные
элементы организма. Известно, что потеря альвеол и нефронов с
возрастом достигает 50%, а нервных клеток в гипоталамических
регуляторных центрах – 80% (что тесно связывает стохастический
механизм с регуляторным механизмом старения).
Как отмечалось выше, в природе механизм старения
стохастического типа реализован в полной мере у постмитотических
животных (например, у дрозофил), у которых существуют только не
обновляющиеся структурные единицы – все клетки у них
постмитотические и количество данных клеток с возрастом только
сокращается. Смертность в популяции таких организмов растет
экспоненциально, строго по формуле Гомперца-Мейкема.
Данный механизм лежит в основе возрастного снижения числа
функциональных элементов, но он не может объяснить, например,
такого типичного для старения многих организмов явления, как
атрофию тканей, состоящих из постоянно самообновляющихся
клеток. Если учесть, что основная часть тканей в организме человека
и многих других живых организмов может самообновляться за счет
деления клеток, то можно сделать вывод о недостаточности
рассматриваемого механизма для объяснения старения в целом.
Регуляторный механизм старения.
Вторым базисным механизмом старения является снижение со
временем скорости самообновления – регуляторный механизм
старения.
Классические определения старения, подчеркивая разруши-
тельную природу старения, включают обычно оба возможных
механизма старения, а также подчеркивают значимость генетически
детерминированной структуры организма для конкретного
выражения старения: «Старение – многопричинный разрушительный
процесс, вызываемый комплексом регуляторных и стохастических
факторов и определяемый генетически детерминированной
биологической организацией живой системы» [32].
В организме существует несколько онтогенетических
регуляторных программ, главные из которых – программа роста,
полового развития и становления иммунитета. Результатом
исчерпания или возрастной дисфункции этих программ является
прекращения роста, выключение полового цикла (климакс),
возрастной иммунодефицит.
Главным, однако, должен являться механизм, ответственный за
возрастное снижение клеточного самообновления – снижение роста и
деления клеток.
Старение как следствие регуляции роста и развития
(стохастически-регуляторный общий механизм старения)
В общем случае оба типа старения имеют место и
взаимодействуют между собой различными путями и способами. В
простейшем случае, когда необновляющиеся элементы
высвобождают активирующий самообновление фактор (H, helper),
снижение их числа ведет к уменьшению уровня рост-стимулирующих
факторов и таким образом снижает самообновление – проявление
регуляторного механизма старения. Однако, этот же механизм
способен также обеспечить регуляцию роста и развития живой
системы, а также прекращения этого развития в нужный момент, для
чего достаточно иметь комбинацию 2-х необновляющихся
регуляторных элементов – стимулирующего (H) и ингибирующего (S,
supressor) типов, с различной кинетикой гибели [5-8]. Известно, что
нервные регуляторные клетки (Н и S типов) сосредоточены в
гипоталамусе, в ядрах которого наблюдается с возрастом гибель до
80% этих клеток. Растормаживание стимулирующих клеток дает
постоянный растущий градиент стимулирующего фактора с
максимумом вблизи полной гибели ингибирующей популяции. Такой
градиент, например, половых гормонов (конечных реализующих
регуляцию факторов для данной функции) ведет к включению
полового созревания.
Если исходить из наиболее простого допущения, что
регуляторные клетки с возрастом изнашиваются и в результате
гибнут случайно и равновероятно, и не возобновляются, то
возрастная динамика этих клеток будет описываться уравнениями,
используемыми для описания радиоактивного распада, а именно,
системой (3) 2-х линейных дифференциальных уравнений:
dH/dt = - kh*H; (3)
dS/dt = - ks*S,
- где H, S –соответственно, обозначает количество
стимулирующих и ингибирующих клеток; kh, ks, – коэффициенты
интенсивности вероятностной гибели клеток.
Решение данных уравнений дает:
H = Н0*ехр(- kh*t);
S = S0*ехр(- ks*t), (4)
- где Н0 и S0 - начальные значения количеств соответствующих
клеток в момент появления организма на свет.
Далее, исходя из наиболее простого допущения о том, что
уровень конечного регуляторного фактора F в организме в каждый
момент времени пропорционален разности между количеством
стимулирующих его производство и ингибирующих клеток, получаем
в общем случае соотношение:
F = kf*(H - S) + С, (5)
- где kf – коэффициент пропорциональности, С – константа.
Если считать регуляторный фактор главным фактором
жизнеспособности, обеспечивающим интегральное функциони-
рование организма как системы, в частности управляющим
регенерацией ее восстанавливаемых элементов, то можно принять
допущение о том, что его величина F характеризует
жизнеспособность организма, в простейшем случае – пропорцио-
нальна ей. Тогда для смертности, как для величины обратной
жизнеспособности, получим выражение:
μ = k μ * 1/F, (6)
- где k – коэффициент пропорциональности.
Если предположить также, что ингибирующие клетки быстрее
разрушаются с возрастом (их функция исчерпывается периодом
развития), то из уравнений (4-6) , можно получить динамику
моделируемых переменных, показывающую очень хорошее
качественное соответствие реальной кривой смертности у
млекопитающих и человека (рисунок 3), в отличие от первого чисто
стохастического механизма, позволяющего моделировать только
среднюю часть кривой смертности с помощью уравнения Б.Гомперца.
Рисунок 3. Возрастная динамика основных интегральных
характеристик организма в соответствии со стохастически-
регуляторной общей теорией старения.
По вертикали – значения параметров, по горизонтали – возраст в
условных единицах.
1 – количество клеток-стимуляторов (H) для начального H0 =
100 при спонтанной гибели 1% клеток за единицу времени, 2 –
количество клеток-ингибиторов (S) для начального S0=100 при
спонтанной гибели 5% клеток за единицу времени, 3 – уровень
регуляторного фактора F, 4 – логарифм смертности lg μ.
20
В отличие от чисто стохастической модели старения, стохас-
тически-регуляторная модель позволяет воспроизвести все три
главные качественные характеристики графика смертности для
человека и млекопитающих: быстрый спад в раннем возрасте,
экспоненциальный подъем в средних и старших возрастах,
замедление подъема в позднем старческом возрасте. Такой результат,
при очень простых и естественных допущениях, пока еще не был
получен ни в одной из существующих моделей старения.
Проведенное рассмотрение позволяет сделать вывод об
определяющей роли процессов регуляции для старения
млекопитающих. Важнейшим фактором, определяющим старение в
этом случае, является скорость гибели H клеток.
Учитывая тот факт, что в организме имеются достаточно длите-
льно живущие неделящиеся нервные клетки в различных отделах
мозга, можно говорить о принципиальной возможности резкого заме-
дления старения, например, путем замены (трансплантации) быстро
гибнущих клеток-регуляторов длительно живущими или молодыми.
Главный механизм регуляторного старения – ограничение
клеточного деления
Резонно полагать, что фактор F должен влиять на основной
базовый процесс обновления.
Так как метаболизм в целом не слишком выраженно снижается с
возрастом, в отличие от скорости клеточного роста и деления (в
печени, например, на несколько порядков!), а более высокие системы
регенерации обычно ответственны за экстре-мальную – репаративную
регенерацию, то представляется, что для большинства живых органи-
змов наиболее важнейшим базовым механизмом старения является
регуляторное снижение клеточного самообновления – снижение
скорости роста и деления клеток (рисунок 4).
ЧАСТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СТАРЕНИЕ, ВЫТЕКАЮЩИЕ
ИЗ ГЛОБАЛЬНЫХ ПРИЧИН
(Принципиальная полифункциональность и множественность механизмов проявлений старения)
Глобальные механизмы старения проявляются конкретными,
частными механизмами, в зависимости от конкретной морфо-
функциональной природы стареющих элементов.
Так, механизм потери необновляемых элементов в случае альвеол
приводит к их потере и возрастной эмфиземе. К старости теряется до
половины альвеол. Причины этого – самые различные: местное
воспаление, локальные нарушения вентиляции, схлопывания альвеол
при нарушениях обмена сурфактанта, местные нарушения
циркуляции крови и лимфы и пр. Вне зависимости от причины,
гибель альвеол ведет к компенсаторной гипертрофии оставшихся,
утончению альвеол, нарушениям обмена кислорода и углекислоты и в
конечной счете к дыхательной ишемии, а в более общем масштабе – к
снижению жизненной емкости легких и снижению общей адаптации
по причине дыхательной недостаточности.
Аналогичным образом, потеря других элементов органов и
тканей ведет к другой картине иных нарушений, что создает в целом
пеструю картину возрастных изменений.
Многообразие изменений как раз и порождает различные «теории
старения», при этом противодействие одним частным механизмам
мало влияет на другие. Более общие механизмы гибели
необновляемых элементов, как правило, изменить не удается. Так,
наиболее общим механизмом повреждений макромолекул и клетки
является тепловое движение молекул, которое, с другой стороны,
является необходимым условием метаболизма.
Сходным образом, регуляторное снижение клеточного
обновления, например, для клеток капилляров, ведет к резкому
обеднению капиллярной сети с возрастом и ишемии тканей, что, в
свою очередь, ведет к возрастному склерозу тканей: соединительная
ткань «вытесняет благородные элементы» активной паренхимы
органов.
ОБЩИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ПРЕОДОЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ
Влияния на основные механизмы гибели клеток.
Широко известным общим механизмом повреждения макро-
молекул являются свободные радикалы, поэтому антиоксиданты,
введение генов ферментов, разрушающих свободные радикалы,
снижение температуры тела и др. снижают вероятность гибели необ-
новляемых клеток и удлиняют сроки их жизни [42, 51, 68, 33, 37, 63].
Однако, это эффективно только для организмов с преимущественным
стохастическим старением, например, для дрозофил, у которых нет
деления клеток; тогда как у мышей и других организмов с наличием
замещения клеток путем клеточного деления, эти влияния не
слишком эффективны; к тому же, в процессе эволюции эффектив-
ность имеющихся в организме млекопитающих систем противодейст-
вия свободным радикалам доведена до совершенства, которое трудно
улучшить. У разных видов животных длительность жизни в целом
тем выше, чем выше отношение инактивации свободных радикалов
(удельная активность СОД) к их продукции (потребление кислорода
на единицу массы тела). Анализ литературы показывает, однако, что
антиоксиданты продлевают жизнь лишь при наличии
недостаточности системы антиоксидантной защиты и усиленной
продукции свободных радикалов; в случае нормального состояния
упомянутой системы никакого увеличения жизни нет, а при
гиперстимуляции – вообще снижается продолжительность жизни в
эксперименте, что ставит под сомнению свободно-радикальную
теорию старения [66, 68, 70, 72].
Механизмы снижения функций и их замещения внешними
средствами.
Еще одним известным частным механизмом старения является
снижение с возрастом самых различных функций органов и систем.
Так, с возрастом выраженно снижаются функции желудочно-
кишечного тракта с развитием витаминно-микроэлементной
недостаточности, что определяет правомерность использования
ферментов, биологически активных пищевых добавок, специального
питания для пожилых и пр. Аналогично, известна заместительная
гормональная терапия климаксу и профилактики атеросклероза у
женщин, возможны и иные заместительные влияния для самых
различных функций. В принципе, это тот же принцип «внешнего
протезирования», который ставит пожилой организм во все большую
зависимость от искусственно создаваемой для него среды.
Механизмы «загрязнения» и «очистки».
В биологической проточной системе невозможна «полная
проточность» (когда ВСЕ субъединицы системы обновляются
полностью). Соответственно этому, широко известным частным
механизмом старения является «загрязнение» клеток и тканей
инертными или токсическими метаболитами и внешними
интоксикантами. Поэтому так популярны различные методы
